近日，我校药学院/高等研究院生物制药研究所吕中原博士与浙江大学基础医学院李永泉教授合作，在中科院一区top期刊《Metabolic Engineering》和《Synthetic and Systems Biotechnology》上分别发表了题为“The faucet knob effect of DptE crotonylation on the initial flow of daptomycin biosynthesis”和“Improving ffdaxomicin production through ARTP mutagenesis and fermentation optimization in Actinoplanes deccanensis”的研究论文，太阳成集团tyc7111cc药学院为共同合作单位，吕中原博士为共同通讯作者。
在文章1中，达托霉素是广泛用于临床的环脂肽抗生素，是治疗某些多重耐药菌感染的最后手段（如耐万古霉素的肠球菌）。玫瑰孢链霉菌是达托霉素的生产菌株，脂肪酰-AMP连接酶DptE催化癸酸酰化从而启动达托霉素的生物合成（如图1）。达托霉素的生物活性与癸酰基密切相关。该文研究了次级代谢产物合成通路中关键酶的修饰对酶催化活性的影响，从而影响产物的产量。这是大多数研究者容易忽略的问题。正如文章所述，次级代谢产物对于微生物来讲是一把双刃剑，一方面合成这些次级代谢产物可以抵御严酷的外界环境，但是另一方面也加重了菌株自身的负担。转录水平和蛋白质水平的调控形成了一个类似于水龙头似的开关，可以启动某些次级代谢产物的合成，从而按需生产化合物。本文的研究可以给代谢工程、微生物天然产物生物合成的研究人员提供一定的启发，从蛋白质的修饰出发探索代谢产物合成的潜力。
达托霉素生物合成途径
在文章2中，非达霉素是一种大环内酯类抗生素，广泛用于治疗艰难梭菌感染（CDI）。它显示出比万古霉素和甲硝唑显著更高的临床疗效。然而，由于发酵产量低，其大规模工业生产仍然是一个重大挑战。在本研究中（图2），研究人员选择了OE-R1/WT菌株作为起始菌株，其中特定途径的正调控因子fadR1被过表达。通过使用kanR/gusA双报告系统和ARTP突变技术，研究人员筛选出了一株高产菌株PA-13，其产量为757.34 mg/L的非达霉素，相比于OE-R1/WT提高了5.5倍，并且具有增强的遗传稳定性。此外，通过在生物合成簇中过表达两种甲基转移酶并补充外源性DMSO，作者进一步将非达霉素的产量提高至929.17 mg/L，同时将主要副产物的积累降低到20.9%。最终，通过在摇瓶和15升发酵罐阶段优化发酵策略，作者在15升发酵罐中实现了3949.05 mg/L的最终产量，这也是迄今为止的最高产量。该研究首次成功将Actinoplanes deccanensis中的非达霉素生产提升至超过3.9 g/L，为工业规模的发酵奠定了坚实的基础。此外，这为其他放线菌高产菌株的开发提供了重要的见解。
产非达霉素菌株改造流程图
论文1链接：https://doi.org/10.1016/j.ymben.2024.11.003
论文2链接：https://doi.org/10.1016/j.synbio.2025.06.002
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